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處方藥新技術(shù)掀起醫(yī)藥革命性浪潮

　　近期美國(guó) FDA 批準(zhǔn) " 口腔崩解片 " 這一新劑型上市，目前國(guó)外處方藥中 80 ％將采用該技術(shù)，市場(chǎng)總量高達(dá) 1000 億美元，即將掀起一場(chǎng)處方藥中的革命性浪潮。與國(guó)際同行對(duì)比，我國(guó) ODT 管制藥行業(yè)的上市公司哈藥集團(tuán)、海正藥業(yè)市盈率有被低估的可能性。

　　一、 前景誘人的口腔崩解技術(shù)

　　近期美國(guó) FDA 批準(zhǔn) " 口腔崩解片 " 這一新劑型上市，英文名稱為： "Orally disintegrating tablets" （ ODT ）。國(guó)外批準(zhǔn)該劑型上市的理由主要是：方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用入胃藥，該劑型與普通片劑相比，可提供一種新的服用方法。其特點(diǎn)為：不需用水或只需少量水，也無需咀嚼，藥物置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽動(dòng)作起效。數(shù)據(jù)顯示，有 88 ％的處方藥將采取 ODT 技術(shù)，其市場(chǎng)前景高達(dá) 1000 億美元。

　　由于本類制劑無需以水送服，為達(dá)到較好的崩解效果，一般要求主藥含量要小，總片重也應(yīng)較小。從 FDA 批準(zhǔn)產(chǎn)品的規(guī)格上可得到證實(shí)。因此本類制劑在主成分的選擇范圍相對(duì)較窄。同時(shí)，該類制劑處方中基本采用了明膠、甘露醇和矯味劑，另加以部分其他輔料。另查閱相關(guān)文獻(xiàn)中也可見明膠、甘露醇、矯味劑等為該類制劑首選輔料，因此在我國(guó)企業(yè)在研發(fā)該類制劑時(shí)，處方一般應(yīng)考慮以上輔料。

　　二、 口腔崩解制劑的基本制備方法

　　1. 冷凍干燥法（ Zydis 法）

　　Zydis 法與普通的凍干方法，例如粉針凍干工藝不同，主要是將主藥和輔料定量分裝在一定模具中，凍干去水，制得高孔隙率的固體制劑。該法為英國(guó) R.P.Scherer 公司專利，各制藥公司采取委托加工的方式由 Scherer 公司進(jìn)行口腔崩解片制備，目前德國(guó) Marin Christ 公司生產(chǎn)的凍干設(shè)備也比較精良。

　　2. 直接壓片法（ Orasolv 法）

　　Orasolv 法亦是采取先以明膠、微晶纖維素包裹主藥成小顆粒掩味，加入較多量的甘露醇，另加入少量泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤(rùn)滑劑，以較小壓力直接壓片而成。 Cima 公司擁有該項(xiàng)專利工藝，各制藥公司也是采用委托加工的方式由 Cima 公司進(jìn)行加工。

　　目前以上兩種方法是比較成熟的口腔崩解片制備方法，但均有其特殊性，對(duì)工藝條件和設(shè)備要求比較高。在國(guó)內(nèi)研發(fā)此類制劑的過程中，如仿照上述兩種工藝應(yīng)考慮到專利侵權(quán)問題，如另行開發(fā)其他工藝則需考慮新工藝的可行性。

　　三、 口腔崩解技術(shù)的市場(chǎng)前景分析

　　相對(duì)于傳統(tǒng)的片劑，口腔崩解片（ ODT ）具有明顯的優(yōu)勢(shì)：一是不用吞咽，二是快速溶出和到治吸收，崩解速度一般在 15~30 秒。比如治療帕金森氏病最有效的一線藥物卡比多巴，該藥為左旋多巴的脫羧酶抑制劑，與左旋多巴合用能使左旋多巴達(dá)療作用所需的劑量減少 75% ，使左旋多巴在外周代謝為多巴胺的活性降低，減少由進(jìn)入外周組織所帶來的嘔吐、不自主運(yùn)動(dòng)等副作用。但對(duì)于中、重度帕金森氏病患者來說，在癥狀較嚴(yán)重時(shí)自主咀嚼吞咽存在困難，傳統(tǒng)片劑他們很難接受；而如果將卡比多巴左旋多巴復(fù)方制成 ODT ，病人不需要水服用，放入舌上遇唾液即可迅速崩解并隨吞咽動(dòng)作入胃起效。

　　對(duì)于傳統(tǒng)的片劑而言，因加壓成型，崩解較慢，生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有 50% 的病人對(duì)于制劑處方感到不適意；有 30% 的病人感覺片劑和膠囊難于吞咽或者有吞咽困難，特別是老年人和兒童。據(jù)美國(guó)的專家稱，病人對(duì)于藥品制劑的不適應(yīng)性導(dǎo)致美國(guó)經(jīng)濟(jì)每年的損失達(dá)到 1000 億美元，影響住院病人中 10% 的人數(shù)，而這也多少影響了制藥企業(yè)的聲譽(yù)。從這個(gè)方面看，口腔崩解技術(shù)的市場(chǎng)前景比較廣闊。

ODT 正在占領(lǐng)處方藥市場(chǎng)：自從上世紀(jì) 1980 年代以來，全球已經(jīng)有超過 80 個(gè) ODT 產(chǎn)品上市，銷售額達(dá)到了 10 億美元。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，和普通藥品制劑相比，有 88% 的病人傾向于使用 ODT 。而歐加農(nóng)公司曾經(jīng)進(jìn)行過一個(gè)涉及 4000 病人的調(diào)查，調(diào)查發(fā)現(xiàn)有 50% 以上有憂郁癥的病人稱喜歡使用 ODT 并感覺使用起來比較方便。病患的藥品消費(fèi)傾向?qū)?ODT 市場(chǎng)來說是一個(gè)最好的鼓勵(lì)和推動(dòng)。專家估計(jì)， ODT 市場(chǎng) 2006 年的銷售額將增長(zhǎng) 40% ，達(dá)到 16 億美元。從新制劑的角度來看， ODT 的出現(xiàn)不僅利于病人，還可以使藥企延長(zhǎng)某些產(chǎn)品的生命周期，擴(kuò)大產(chǎn)品品牌的聲譽(yù)，最終可能有利于將處方藥物轉(zhuǎn)變成為 OTC 藥物。

　　四、目前上市的大品種 ODT 分析

    1 、抗抑郁劑米氮平（ mirtazapine ）： Par 制藥公司 PRX 的合作伙伴 Amide 制藥公司已獲得 FDA 關(guān)于批準(zhǔn)其 15 毫克、 30 毫克和 45 毫克米氮平（ mirtazapine ） ODT 簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的通知。該產(chǎn)品系由 Par 公司的全資子公司 Kali 公司開發(fā)。米氮平 ODT 是歐加農(nóng)公司開發(fā)的抗抑郁劑，商品名為 RemeronSolTab 。在美國(guó)，米氮平 ODT 的年銷售額約達(dá) 9000 萬美元。

　　2 、地洛他定 5mgODT ：先靈葆雅公司于 2003 年 6 月在美國(guó)上市了地洛他定 5mgODT ，其適應(yīng)癥為治療成人和 12 歲及以上兒童常年性室內(nèi)變應(yīng)原和季節(jié)性室外變應(yīng)原引起的變態(tài)反應(yīng)癥狀、慢性特發(fā)性蕁麻疹（ CIU ）或原因不明的蕁麻疹，是第一個(gè)抗組胺處方藥口服崩解制劑，特別適合那些吞咽藥片困難或不一定能迅速得到水的變態(tài)反應(yīng)患者。

　　3 、化療輔助 Zofran ：葛蘭素威康制藥公司的昂丹司瓊（ ondansetron ）新的 ODT 商品名為 Zofran ，已獲得了 FDA 的許可。同傳統(tǒng)的昂丹司瓊片劑一樣，該品適用于預(yù)防產(chǎn)生中度催吐作用的化療（成人和 4 歲以上兒童）和放療（成人）引起的惡心和嘔吐，以及手術(shù)后（成人）的惡心和嘔吐。本品作為處方藥物于 1999 年 3 月已經(jīng)在美國(guó)上市。